La poliglutamina es un
fragmento peptídico consistente en una repetición del aminoácido glutamina que
forma parte de una proteína. Una cantidad anormal y excesiva de este aminoácido
se relaciona con enfermedades neurodegenerativas conocidas como enfermedades de
la poliglutamina o de la poliQ.
La poliglutamina es un
fragmento de una proteína consistente en la repetición del aminoácido
glutamina, representado por Q. En algunas enfermedades neurodegenerativas
hereditarias se encuentra una mutación que produce una cantidad excesiva y
anormal de glutaminas, produciendo una proteína propensa a agregarse. Estas
proteínas agregadas causan la muerte de las células, sobre todo, neuronas, por
varios mecanismos. Algunas enfermedades neurodegenerativas hereditarias
causadas por esta poliglutamina expandida son la enfermedad de Huntington (HD),
la atrofia muscular espinobulbar (SBMA o enfermedad de Kennedy), varias ataxias
espinocerebelares (SCA) y la atrofia dentatorrubropalidoluisiana (DRPLA). El
número normal de glutaminas repetidas en personas sanas es de 6 a 44
aproximadamente, mientras que en personas afectadas es de 36 a 121,
aproximadamente, según la enfermedad. La causa del exceso de glutamina es una
expansión de la repetición del triplete CAG, que codifica este aminoácido. Se
pensaba que esto ocurría durante la replicación en un proceso conocido como
`replicación slippage` pero parece que ocurre durante la reparación del ADN. La
cantidad de glutaminas tiende a aumentar de una generación a la siguiente. Se
conoce como mutaciones dinámicas. Esto produce el fenómeno conocido como
anticipación, donde los síntomas van apareciendo antes en las generaciones
siguientes, relacionándose una mayor cantidad de repeticiones con una mayor
gravedad de los síntomas. Uno de los mecanismos que causan la muerte celular es
que la poliglutamina expandida interfiere con el sistema de degradación
dependiente de ubiquitina, siendo las proteínas mutadas agregadas más
resistentes a dicha degradación. En el caso de la enfermedad de Huntington, la
huntingtina (proteína que lleva la poliglutamina) mutada altera la actividad de
la acetiltransferasa de histona, lo que podría ser el mecanismo por el que
altera la transcripción génica, fenómeno clave en la patogenia de la
enfermedad. Otro mecanismo es la interacción de la huntingtina mutada con las
mitocondrias, alterando su distribución y función. Esto es debido a un aumento
de las especies reactivas de oxígeno (ROS) que afectan a enzimas de la cadena
respiratoria.
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