Poliglutamina

Definición: La poliglutamina es un fragmento peptídico consistente en una repetición del aminoácido glutamina que forma parte de una proteína. Una cantidad anormal y excesiva de este aminoácido se relaciona con enfermedades neurodegenerativas conocidas como enfermedades de la poliglutamina o de la poliQ.

La poliglutamina es un fragmento de una proteína consistente en la repetición del aminoácido glutamina, representado por Q. En algunas enfermedades neurodegenerativas hereditarias se encuentra una mutación que produce una cantidad excesiva y anormal de glutaminas, produciendo una proteína propensa a agregarse. Estas proteínas agregadas causan la muerte de las células, sobre todo, neuronas, por varios mecanismos. Algunas enfermedades neurodegenerativas hereditarias causadas por esta poliglutamina expandida son la enfermedad de Huntington (HD), la atrofia muscular espinobulbar (SBMA o enfermedad de Kennedy), varias ataxias espinocerebelares (SCA) y la atrofia dentatorrubropalidoluisiana (DRPLA). El número normal de glutaminas repetidas en personas sanas es de 6 a 44 aproximadamente, mientras que en personas afectadas es de 36 a 121, aproximadamente, según la enfermedad.

La causa del exceso de glutamina es una expansión de la repetición del triplete CAG, que codifica este aminoácido. Se pensaba que esto ocurría durante la replicación en un proceso conocido como `replicación slippage` pero parece que ocurre durante la reparación del ADN. La cantidad de glutaminas tiende a aumentar de una generación a la siguiente. Se conoce como mutaciones dinámicas. Esto produce el fenómeno conocido como anticipación, donde los síntomas van apareciendo antes en las generaciones siguientes, relacionándose una mayor cantidad de repeticiones con una mayor gravedad de los síntomas. Uno de los mecanismos que causan la muerte celular es que la poliglutamina expandida interfiere con el sistema de degradación dependiente de ubiquitina, siendo las proteínas mutadas agregadas más resistentes a dicha degradación. En el caso de la enfermedad de Huntington, la huntingtina (proteína que lleva la poliglutamina) mutada altera la actividad de la acetiltransferasa de histona, lo que podría ser el mecanismo por el que altera la transcripción génica, fenómeno clave en la patogenia de la enfermedad. Otro mecanismo es la interacción de la huntingtina mutada con las mitocondrias, alterando su distribución y función. Esto es debido a un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) que afectan a enzimas de la cadena respiratoria.