Hace cinco años un análisis genético sentenciaba a Sonia Vallabh a caer bajo la misma enfermedad que había consumido a su recién fallecida madre. Sonia había heredado una mutación patogénica en el gen PRNP, responsable de causar insomnio familiar fatal, un desorden neurodegenerativo hereditario poco frecuente provocado por la acumulación de proteína priónica.
Ante tal situación, Sonia, ingeniera de profesión, podía haber tomado otro camino, pero tanto ella como su marido Eric apostaron por el apoyo a la investigación y las familias afectadas. Los dos abandonaron sus trabajos y entraron en un programa de doctorado de la Universidad de Harvard para estudiar los mecanismos biológicos implicados en las enfermedades priónicas. Esta semana se publicaba en Science Traslational Medicine un estudio internacional con algunos de los resultados de sus investigaciones. En él se evaluaba el impacto de las diferentes variantes genéticas del gen PRNP en el riesgo a desarrollar la enfermedad.
El equipo de Sonia y Eric, junto con investigadores de otros centros analizó el gen PRNP en más de 16.000 casos de enfermedades causadas por priones, 60.000 controles y 530.000 personas que habían sido genotipadas por la empresa 23andMe y aceptado que sus datos genómicos fueran utilizados en investigación. Los resultados muestran que las variantes patogénicas en el gen que dan lugar a un cambio de aminoácido en la proteína priónica son 30 veces más comunes en la población de lo que se esperaba según la frecuencia con la que la enfermedad priónica se manifiesta. Esto significa que la penetrancia de estas variantes, o probabilidad de que den lugar a la patología, no siempre es del 100%.
Además, el estudio muestra que las variantes que interrumpen la proteína tienen un efecto diferente según la posición del gen en la que se encuentran. Los investigadores sugieren un riesgo variable a lo largo de un continuo según su distribución en la región donde se localiza el gen. Las que habían sido identificadas en personas aparentemente sanas se encontraban en el extremo anterior del gen, mientras que las variantes observadas en personas con mayor riesgo a desarrollar la enfermedad se agrupaban en el extremo posterior del gen. El equipo indica que estos datos apuntan a que la falta de producción de proteína PrP no es letal por sí misma, lo que tiene implicaciones importantes a nivel de tratamiento para las enfermedades causadas por proteína priónica: una terapia destinada a reducir la producción de PrP podría ser tolerada en pacientes donde se acumula la proteína con efectos tóxicos.
La nueva información sobre las variantes del gen PRNP que proporciona el estudio ha permitido informar a algunas personas de que los cambios identificados en su ADN son probablemente benignos. No obstante, desafortunadamente, muestran también que la penetrancia de la variante de Sonia es cercana al 100%, y por tanto, la probabilidad de que desarrolle insomnio familiar fatal es muy elevada.
Los resultados del trabajo no sólo tienen una gran relevancia para el estudio del insomnio familiar fatal sino que también suponen un ejemplo para otras enfermedades mendelianas, causadas por mutaciones en genes individuales. Hasta el momento existen más de 100.000 variantes genéticas conocidas como responsables de enfermedades hereditarias. Sin embargo, el ser portador de uno de estos cambios en el material hereditario, no siempre significa que se vaya a desarrollar la enfermedad. La penetrancia, o probabilidad de que un genotipo causante de enfermedad de lugar a la patología, no siempre es del 100%, lo que complica tanto el estudio de los desórdenes hereditarios como la práctica del consejo genético.
En este contexto, la disponibilidad de información genómica por medio de bases de datos abiertas como la del ExAC, utilizada en el estudio, y la denominada filantropía genética, por parte de aquellos que donan su información genómica para fines de investigación, cobran una importancia crítica para poder evaluar la penetrancia de las mutaciones que causan enfermedades.
Por último, el trabajo supone un ejemplo de cómo ha evolucionado el papel de los pacientes con enfermedades hereditarias, desde una posición de falta de educación en genómica e impotencia ante su condición, hacia una más participativa, bien a través de iniciativas para agrupar e informar a otras familias afectadas, bien a través de su trabajo activo en investigación.
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