martes, 16 de octubre de 2012

Síndrome de Alport

¿Qué es el síndrome de Alport?

El síndrome de Alport es una enfermedad renal producida por una anomalía en los glomérulos. Recordemos  que el papel principal de los riñones es el de eliminar por la orina el agua y productos de desecho de los que el organismo debe deshacerse. Los glomérulos son unas unidades dentro de los riñones que se encargan de actuar como filtros a través de los cuales se forma la orina. En esta enfermedad existe una alteración de la barrera de filtración, la llamada membrana basal de los glomérulos. Los glomérulos pueden volverse fibrosos, incapaces de asegurar el buen funcionamiento renal. Entonces se produce una evolución hacia la insuficiencia renal crónica que acaba precisando diálisis o trasplante renal. Actualmente se sabe que el síndrome de Alport es debido a una anomalía bioquímica del principal constituyente de las membranas basales, el colágeno IV. Este colágeno es también un constituyente del oído interno y del cristalino, lo que explica la posible pérdida de audición y el posible defecto visual que acompaña a las alteraciones renales.. Como en toda enfermedad hereditaria, ésta viene producida por la alteración en un gen (mutación). Estas mutaciones pueden ser diferentes de una familia a otra, pero en una misma familia se encuentra la misma mutación en todos los afectos.

Recordemos que los genes son segmentos de ADN (elemento que contiene la información genética del
organismo) situados en los llamados cromosomas. Cada célula de un individuo contiene 23 pares de cromosomas, de los cuales 22 son los llamados autosomas y el par 23 está constituido por los cromosomas sexuales (XX en la mujer y XY en el varón). Cada par de cromosomas contiene uno heredado del padre y otro de la madre. Pero mutaciones en genes diferentes pueden a veces ser responsables de una misma enfermedad. Esto ocurre en el síndrome de Alport, y según el gen causante la clínica y la transmisión de la enfermedad son diferentes. La mayoría de casos (80% de familias) tienen una transmisión dominante ligada al cromosoma X, que es uno de los cromosomas sexuales. Los padres no transmiten nunca la enfermedad a sus hijos, pero sí a todas las hijas. Las madres la transmiten con una probabilidad del 50% a hijos e hijas. Los hombres padecen un tipo más severo de enfermedad. Las mujeres en la mayoría de casos no muestran datos clínicos de afectación o estos son mínimos. Más raramente (20% de familias) la transmisión es autosómica recesiva. Esto quiere decir que el gen alterado está en uno de los llamados autosomas y que los dos cromosomas de ese par deben estar alterados para manifestar la enfermedad.

Aquí los padres son portadores de la enfermedad, porque tienen alterado sólo uno de los dos cromosomas. Cada hijo de estos padres tiene un 25% de probabilidades de resultar afecto, bien sea hijo o hija. La forma llamada autosómica dominante es excepcional. En ésta, que también se da por una mutación en uno de los autosomas, es suficiente con tener alterado uno de los dos cromosomas que codifican para un carácter para que se manifieste la enfermedad. Los varones y mujeres están afectos por igual (pero con una forma tardía de la
enfermedad), y la persona afecta tiene una probabilidad del 50% de transmitirlo a cada uno de sus descendientes. Presentación habitual Los signos renales son los más relevantes habitualmente, debutando normalmente antes de los 10 años, y a veces desde el nacimiento.

La hematuria (presencia de sangre en la orina) es constante. A veces esta hematuria es microscópica y
sólo es visible en el examen microscópico. Frecuentemente es de mayor cantidad, llamada macroscópica, y produce orinas oscuras o rojizas. No es infrecuente que se produzcan episodios de hematuria macroscópica después de un esfuerzo o una infección intercurrente. Esta hematuria se acompaña de proteinuria (presencia
de albúmina u otras proteínas en la orina). La proteinuria, con frecuencia ausente en el debut de la enfermedad, va aumentando con la edad, y puede conllevar la aparición de edemas (pies y párpados
hinchados). También puede aparecer hipertensión arterial. En la forma ligada al cromosoma X la evolución hacia la insuficiencia renal crónica terminal ocurre en todos los hombres afectos entre los 20 y los 50 años (es variable entre familias y dentro de una misma familia). Es raro que las mujeres portadoras de la enfermedad lleguen a precisar diálisis y si lo hacen es en etapas avanzadas de la vida. En la forma autosómica recesiva la progresión en las mujeres afectas es igual de severa que en los hombres. El estudio de un fragmento de tejido renal (biopsia) revela las anomalías características en las membranas basales de los glomérulos y muestra que la composición de dichas membranas es anómala. A esta afectación renal pueden asociarse otras extrarrenales. La afectación auditiva es la más frecuente, afectando a 2/3 de los varones afectos; se trata de un defecto auditivo bilateral y más o menos simétrico, que progresa  generalmente durante la infancia y tiende a estabilizarse en la edad adulta. Frecuentemente el recurso de una prótesis auditiva resulta necesario. En algunos casos, sobretodo en la mujer, solo se descubre mediante una audiometría. La afectación ocular es menos frecuente.Vigilancia y tratamiento Los pacientes deben ser controlados por un nefrólogo (o nefrólogo pediátrico si se trata de un niño). La vigilancia regular debe incluir la toma de la tensión arterial, un examen urinario incluyendo hematuria y proteinuria cuantificada, así como estudio de la función renal. En caso de existir hipertensión arterial es preciso iniciar tratamiento hipotensor de forma precoz, ya que es quizás el mejor medio de enlentecer la progresión de la insuficiencia renal. Independientemente de esto, no se conoce ningún tratamiento capaz de frenar la evolución de la enfermedad. Una vez los pacientes padecen insuficiencia renal se debe instaurar tratamiento para el manejo de las alteraciones derivadas de la misma. Los grandes progresos de la diálisis y el trasplante renal han cambiado de forma positiva la vida de estos pacientes. Es importante saber que las anomalías renales no se reproducen en el riñón trasplantado.

¿Cuál es la labor de los investigadores?

Los últimos trabajos han permitido grandes avances en la comprensión del mecanismo responsable del
síndrome de Alport. El colágeno tipo IV, constituyente de la membrana basal, se compone de diferentes subunidades o cadenas (alfa 3, alfa 4 y alfa 5), la fabricación de cada una de las cuales viene regida por un gen diferente. En la forma dominante ligada al cromosoma X el gen responsable es el COL4A5, localizado en el cromosoma X. El hecho de que sea dominante significa que es suficiente que la anomalía se presente en uno solo del par de cromosomas para tene la enfermedad, aunque en el caso de las mujeres al tener 2 cromosomas X se compensa parcialmente el defecto. En la forma autosómica recesiva es preciso que se
hallen alterados los dos cromosomas de un par para que la enfermedad aparezca (por eso es recesiva). Así
mismo, es autosómica porque la alteración se produce en un autosoma, en concreto en el cromosoma 2. La
mutación puede estar indistintamente en los genes COL4A3 o COL4A4 según las familias. Existe, como ya hemos comentado, una forma rara que es la autosómica dominante, en que la alteración está también en un autosoma, pero es suficiente que un solo cromosoma del par esté mutado para que se manifieste la enfermedad. Se encuentra también causado por mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4.
Algunos equipos estudian los mecanismos que conducen desde la anomalía del gen a la alteración de
la membrana basal, y de aquí a la destrucción de los glomérulos. Otros grupos intentan encontrar una
relación entre el tipo de mutación y la severidad de la enfermedad renal o extrarrenal. Por último, otros
investigadores estudian familias afectas de hematuria familiar benigna (son enfermos que también presentan
hematuria con carácter familiar y no evolucionan a la insuficiencia renal), habiéndose observado que en
alguna de ellas existe una mutación en el mismo gen que en la forma autosómica del síndrome de Alport,
pero en uno solo de los dos cromosomas.

¿En qué ayuda la genética a las preocupaciones de los pacientes? 

Generalmente el estudio del árbol genealógico de la familia permite deducir el modo de transmisión de la
misma. La detección de la mutación en el gen COL4A5 o en los genes COL4A3 o COL4A4 confirma este
modo de transmisión. Pero la búsqueda de mutaciones resulta aún técnicamente difícil y las mutaciones no
pueden ser detectadas en todas las familias. En ausencia de antecedentes familiares, la búsqueda de
mutaciones permite saber si la persona padece la enfermedad de forma dominante ligada al sexo o de
forma autosómica recesiva. En la forma ligada al cromosoma X o la autosómica recesiva el conocimiento de la mutación en la familia permite a la pareja que lo desee acceder al diagnóstico prenatal. El conocimiento de la mutación en una familia con herencia dominante ligada al cromosoma X también permite el despistaje de mujeres portadoras. Estas mujeres presentan la mayoría de veces anomalías urinarias discretas e intermitentes, e incluso a veces no tienen ningún síntoma pero en cambio pueden tener hijos afectos.

1 comentario:

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