viernes, 26 de octubre de 2012

Síndromes paraneoplásicos



Se denominan síndromes paraneoplásicos a aquellas disfunciones del sistema nervioso en pacientes portadores de cáncer sistémico, no producidas por invasión metastásica ni por infecciones oportunistas, lesiones por radioterapia o quimioterapia ni por alteraciones metabólicas, nutricionales o vasculares.

INCIDENCIA

Estos "efectos remotos del cáncer en el sistema nervioso" tienen una incidencia variable entre un 1 a 6,6% de todos los pacientes con cáncer, según si se considera sólo aquellos síndromes clínicamente significativos o a todos los pacientes que presentan leves anormalidades neuromusculares en el examen clínico o electrofisiológico .
A pesar de ser frecuentes, su reconocimiento es importante puesto que en más del 50% de los casos el cáncer se encuentra al momento de su hallazgo aún en una etapa curable.

 

PATOGENIA

La evidencia actual sugiere que al menos algunos síndromes paraneoplásicos son producidos por una reacción autoinmune dirigida especialmente contra el cáncer. Esto ha sido muy bien establecido en el caso del Síndrome Miasténico de Eaton-Lambert. Evidencia menos concluyente de este mismo mecanismo se encuentra en pacientes con degeneración cerebelosa, encéfalomielitis, degeneración retiniana y opsoclonus-mioclono paraneoplásicos en los cuales existen anticuerpos presentes en suero y en líquido cefalorraquídeo que reaccionan con el tumor y con áreas del sistema nervioso.
La hipótesis autoinmune plantea que el huésped produce inmunoglobulinas que van dirigidas contra el tumor, de este modo limitando su crecimiento, pero que también ganan acceso al sistema nervioso y reaccionan con antígenos neuronales. Esta hipótesis se basa en dos hechos fundamentales:
1. Se ha detectado en suero y LCR auto-anticuerpos específicos que reconocen antígenos neuronales altamente característicos y
2. Estos mismos antígenos son expresados por el tejido tumoral de los pacientes que presentan síndromes paraneoplásicos.
Actualmente se piensa que la producción de anticuerpos se lleva a cabo dentro del sistema nervioso, apoyándose en la presencia de infiltrados linfocitarios intraparénquimatosos en varias zonas del sistema nervioso que reconocen específicamente a estos anticuerpos.
Esta respuesta inmune dirigida contra el tumor explica porque la gran mayoría de ellos son pequeños y sin metástasis y frecuentemente difíciles de detectar.
Otras hipótesis para explicar el daño neuronal incluyen una infección viral oportunista, secreción tumoral de sustancias neurotóxicas o competencia entre el tumor y las neuronas por algún nutriente esencial dado que estos síndromes se desarrollan sólo en un pequeño porcentaje de los pacientes con cáncer, también se ha planteado la teoría de una susceptibiidad genética que podría estar dada por la presencia de factores H.L.A.

CLINICA

La mayoría de los síndromes paraneoplásicos se caracterizan por evolucionar en forma subaguda en semanas o meses y luego estabilizarse. Son cuadros generalmente severos y hay síndromes muy característicos que deben hacer sospechar una etiología paraneoplásica como la degeneración cerebelosa, encefalitis límbica, opsocionus-mioclono y el síndrome de Eaton-Lambert.
Frecuentemente presentan pleocitosis linfocitaria en LCR con aumento de proteínas y de IgG. Algunos pacientes presentan anticuerpos característicos en suero y LCR que proveen una fuerte evidencia de que el cuadro neurológico es paraneoplásico y que además sugieren el tipo de cáncer asociado, por ejemplo el anticuerpo anti-Yo se asocia con degeneración cerebelosa y cáncer ginecológico, el anticuerpo anti-Hu con encéfalomielitis paraneoplásica y cáncer pulmonar de células pequeñas y el anticuerpo anti-Ki con opsocionus y cáncer de mama.
En alrededor del 50% de los casos los síntomas neurológicos preceden el hallazgo del cáncer generalmente siguen un curso que es independiente de la evolución del tumor.
Aunque los distintos síndromes pueden clasificarse en categorías anatómicas, hay frecuente superposición de éstos. Pueden afectar al cerebro, tronco cerebral, médula espinal, nervios y ganglios periféricos y la unión neuromuscular.
A continuación se detallan los pricipales síndromes.

1. DEGENERACION CEREBELOSA PARANEOPLASICA

Es el cuadro más frecuente después de las neuropatías paraneoplásicas. Puede presentarse asociado a cualquier tumor maligno , pero es más frecuente en tumores pulmonares (principalmente de células pequeñas), ginecológicos (ovario, mama) y enfermedad de Hodgkin.
Se caracteriza por ataxia de la marcha que progresa en semanas o meses, dismetría, disartría y nistagmo (principalmente con dirección hacia abajo). También puede haber vértigo o diplopia. La enfermedad al final se estabiliza pero deja al paciente con graves secuelas.Rara vez hay mejoría espontánea.
El LCR presenta pleocitosis linfocitaria (6-90 cel/mm3), aumento de proteínas (45-100 mg%) y de la IgG y presencia de bandas oligoclonales . La TAC cerebral es normal al inicio pero en� etapas tardías demuestra atrofia cerebelosa progresiva con dilatación del cuarto ventrículo. La resonancia Magnética demuestra al inicio focos de señal aumentada en T2 a nivel de sustancia blanca cerebral y cerebolosa (que corresponde a focos inflamatorios) y más tardíamente revela atrofia cerebral y cerebolosa difusa.
Histopatológicamente se caracteriza por pérdida total de las células de Purkinje del cerebelo y también puede haber adelgazamiento de las capas molecular y granulosa, proliferación microglial, gliosis astrocitaria y proliferación de astrocitosis de Bergmann. Puede haber también infiltración linfocitaria en núcleos dentados y sustancia blanca que la rodea a infiltración linfocitaria meníngea.
Más del 50% de los pacientes presentan un anticuerpo en suero y LCR denominado anti-Yo el que se detecta en pacientes con degeneración cerebolosa y cáncer ginecológico (ovario, útero, trompas de Falopio mama) y muy rara vez en asociación a cáncer pulmonar y linfoma. Estos anticuerpos están dirigidos contra los antígenos tumorales y reaccionan también contra las células de Purkinje del cerebelo. Corresponde a una IgG policional que fija complemento y que se fija sobre el retículo endoplásmico de estas células. El nivel sérico habitualmente es mayor a 1/1000. Reconoce a otros antígenos de 62 y 34 kg de peso molecular, que son compartidos por las células tumorales y las células de Purkinje. La detección de este anticuerpo en pacientes con degeneración cerebelosa de etiología no precisada, debe conducir a la investigación de una neoplasia ginecológica oculta.
En aquellos pacientes que no tienen este anticuerpo, el cáncer más frecuentemente asociado es el pulmonar de células pequeñas.
Hay reportes escasos de remisión parcial luego del tratamiento del cáncer. No se ha demostrado utilidad de tratamiento corticoesteroidad o inmunosupresor ni tampoco dela plasmaféresis, lo que se ha atribuído al daño irreversible del cerebelo al momento de iniciar estos tratamientos.

2. OPSOCLONUS-MIOCLONO PARANEOPLASICO.

Este síndrome es muy infrecuente. Se presenta en el 2 a 7% de niños con neuroblastoma y rara vez en adultos con cáncer pulmonar o mamario.
Se caracteriza por movimientos oculares conjugados, involuntarios, multidireccionales y desorganizados de los ojos de evolución subaguda. Pueden presentarse en forma aislada o más frecuentemente asociados a mioclonías de tronco, extremidades, cabeza,diafragma, laringe, faringe y paladar.
Los síntomas neurológicos preceden al diagnóstico del tumor en dos tercios de los casos.
El LCR puede presentar leve pleocitosis y aumento leve de proteínas. La TAC cerebral es generalmente normal y la Resonancia Magnética puede reconocer señales anormales en tronco cerebral.
El sustrato anatómico de la enfermedad aún no se ha identificado, no habiéndose demostrado daño neuronal sino sólo infiltrados mononucleares dispersos a nivel cerebral.
Excepcionalmente se ha detectado un anticuerpo denominado anti-Ki en suero y LCR de pacientes con cáncer de mama, que reacciona con antígenos neuronales pero no se ha logrado establecer su utilidad como marcador ni tampoco su rol patogénico.
Algunos pacientes pueden presentar recaídas y remisiones espontáneas. En general, la evolución tiende a ser independiente de la del tumor. Se han reportado mejorías luego de tratamiento con Clonazepam, Tiamina y corticoides.

3. DEGENERACION RETINIANA.

Generalmente se asocia a cáncer pulmonar de células pequeñas pero también a melanoma maligno o tumores ginecológicos. Los síntomas tisulares frecuentemente preceden el diagnóstico del tumor. Se caracteriza por severa fotosensibilidad, escotomas, atenuación del calibre de arteriolas de la retina, alteración de visión de colores, de la agudeza visual y ceguera nocturna.
El LCR es normal; el electroencefalograma está alterado y los potenciales evocados visuales son normales. La TAC cerebral es normal.
Anatomopatológicamente se caracteriza por amplia degeneración y pérdida de fotoreceptores, pérdida de núcleos en la capa nuclear ixterna de la retina y macrófagos con melamina en capa retiniana externa y epitelio pigmentario de la retina.
Se ha reportado varios auto-anticuerpos en el suero de los pacientes con esta enfermedad, la mayoría de ellos asociado a cáncer pulmonar de células pequeñas. Uno de ellos está dirigido contra las células ganglionares de la retina y otro dirigido contra los fotoreceptores.
Se ha descrito mejoría parcial luego de tratamiento con corticoides, sin embargo no se ha demostrado efectividad con el uso de plasmaféresis.

4. ENCEFALOMIELITIS/NEUROPATIA SENSITIVA PARANEOPLASICA.

Se caracteriza por presentar uno o más de los siguientes cuadros:
a. Neuropatía sensitiva: Se presenta con dolor y parestesias distales y ascendentes de extremidades y que también pueden afectar tronco y cara. Hay pérdida de todas las modalidades sensitivas y de los reflejos osteotendíneos. Generalmente no hay déficit motor. La evolución es en semanas a meses. Se asocia en más de dos tercios de los casos a cáncer pulmonar. La electromiografía demuestra ausencia de potenciales sensitivos.
La lesión se ubica principalmente en ganglios de las raíces dorsales , con degeneración neuronal infiltrado linfocitario. Secundariamente se produce degeneración de raíces posteriores, de cordones posteriores de la médula espinal y de raíces periféricas sensitivas.
b. Neuropatía Autonómica: Se presenta con trastornos gastrointestinales, vejiga neurogénica, distrofia, simpática refleja, hipotención ortostática , alteraciones pulmonares, disfunción de glándulas sudoríparas e impotencia. Es producto de lesión de nervios simpáticos y parasimpáticos y de ganglios de raíces dorsales.
c. Mielopatía: incluye el cuadro de neuropatía motora subaguda que será descrito más adelante.
d. Degeneración Cerebelosa: Con características clínicas idénticas al cuadro ya descrito.
e. Alteraciones de tronco cerebral: Manifestadas por opsoclonus,vértigo, signos cerebelosos e hipoventilación de origen central o síntomas extrapiramidales
f. Encefalitis Límbica: Se caracteriza por severa pérdida de memoria reciente, asociada a alucinaciones, trastornos conductuales y crisis parciales complejas o generalizadas. También se presenta con depresión, ansiedad, desorientación y confusión. Es de evolución subaguda.
El 70% de los casos se asocia con cáncer pulmonar de células pequeñas pero también se puede asociar a cáncer uterino, mamario y enfermedad de Hodgkin.
El LCR presenta pleocitosis linfocitaria (5-30 ml/mm3), aumento de proteínas (50-300 mg/dl), aumento de síntesis de IgG y bandas oligocionales.
El electroencefalograma presenta lentitud difusa con o sin espigas temporales. La TAC cerebral es generalmente normal. La Resonancia Magnética puede revelar hiperseñal en T2 a nivel del hipocampo.
Histológicamente se caracteriza por alteraciones a nivel de sustancia gris del hipocampo, giro lingulado, corteza periforme y órbito frontal, ínsula y núcleo amigdaloides con infiltrados linfocitarios perivasculares parenquimatosos, nódulos microgliales, gliosis y pérdida neuronal.
En el suero y LCR de algunos pacientes con cáncer pulmonar de células pequeñas y encefalitis límbica se detecta un anticuerpo denominado anti-Hu que reacciona con núcleos de neuronas de todo el sistema , nervioso central y con ganglios de raíces dorsales y autonómicos.Corresponde a IgG policional que fija complemento. Generalmente no hay respuesta cuando el tumor es resecado y tampoco con el uso de corticoides plasmaféresis e inmunosupresores.
En general el cuadro clínico de una encéfalomielitis es heterogéneo dado el compromiso anatómico variable. Frecuentemente ésta precede al diagnóstico del cáncer. Del total de casos el cuadro más frecuente es la neuropatía sensitiva y luego la encefalitis límbica. La mayor parte de los pacientes fallece por el problema neurológico sea por falla respiratoria o autonómica.

5.- NEUROPATIA MOTORA SUBAGUADA.

Se asocia generalmente con enfermedad de Hodgkin y linfoma maligno pero también a carcinoma renal, adenocarcinoma y carcinoma escamoso del pulmón y timoma. Se caracteriza por paresia de motoneurona inferior gradual, con atrofia y fasciculaciones en general sin trastorno sensitivo, que progresa en meses, que habitualmente mejora en forma espontánea después de varios meses o años. Puede presentarse similar a una esclerosis lateral amiotrófica, con compromiso bulbar y de motoneurona superior e inferior. La electromiografía revela signos de denervación y bloqueos multifocales de la conducción motora. El LCR puede presentar aumento leve de proteínas y a veces aumento de IgG o bandas oligocionales. la mielografía es normal.
El sustrato anátomico patológico corresponde a degeneración de células del asta anterior, desmielinización de raíces centrales y atrofia muscular neurogénica. La patogenia es desconocida y no hay marcadores específicos asociados.
El curso es generalmente independiente de la evolución del tumor y hasta ahora no existe ningún tratamiento efectivo.

6.- MIELOPATIA NECROTIZANTE SUBAGUDA.

Es una muy rara complicación de varios tumores, incluyendo linfoma, leucemia linfoblástica aguda, cáncer pulmonar, mamario, prostático, ovárico y renal, Se manifiesta por paraplejía fláccida asociada a pérdida de reflejos osteotendíneos, progresivo déficit sensitivo y pérdida de control esfinteriano, que se sigue de falla respiratoria y muerte en promedio al mes de evolución.
El LCR presenta pleocitosis linfocitaria y aumento de proteínas. La mielografía puede demostrar aumento de volumen medular por edema.
Anátomo patológicamente se caracteriza por necrosis de la sustancia gris y blanca de la médula espinal, mayor a nivel toráxico, sin evidencia de oclusión vascular o vasculitis.
No hay tratamiento efectivo.

7.- NEUROPATIA PERIFERICA SENSITIVO-MOTORA.

La incidencia de neuropatía periférica en pacientes con cáncer varía del 2 a 3% si es clínica o de un 37 a 50% si es electrofisiológica. Se puede asociar a cualquier cáncer pero es más frecuente en cáncer pulmonar, linfoma y mieloma múltiple.
Puede preceder el diagnóstico del tumor hasta en cinco años.Se presenta con déficit motor sensitivo distal y simétrico, mayor en extremidades inferiores y con pérdida de reflejos osteotendíneos. La progresión es lenta, en semanas a meses. Ocasionalmente se presenta en forma de mononeuropatía múltiple.
El LCR es acelular y con proteínas normales o levemente aumentadas. La electromiografía demuestra neuropatía axonal con denervación y potenciales motores pequeños y polifásicos.
Histológicamente hay degeneración axonal pero también puede haber desmielinización segmentaria. Hay además infiltrado linfocitario, leve degeneración de neuronas de ganglios de las raíces dorsales y leve degeneración de neuronas de asta anterior.
Rara vez esta neuropatía periférica se presenta con un cuadro similar al síndrome de Guillain-Barré en asociación a enfermedad de Hodgkin.
El curso tiende a ser independiente del tumor y no hay tratamiento efectivo.

8. SINDROME MIASTENICO DE EATON-LAMBERT.

Es un clásico ejemplo de síndrome paraneoplásico autoinmune. Se caracteriza por déficit motor proximal, principalmente a nivel de cintura pelviana.Puede también presentar disfagia leve y rara vez hay paresia de musculatura extraocular o respiratoria y disatria. Al menos un 50% de los pacientes presentan síntomas de disautonomía como sequedad bucal e impotencia.
La electromiografía revela potenciales de acción musculares compuestos, de baja amplitud, con velocidad de conducción normal. Después de ejercicio leve esta amplitud se normaliza. La estimulación repetitiva produce disminución en la amplitud de los potenciales a baja frecuencia de estímulo (2-5 Hz). Con la estimulación a frecuencias altas (20-50 Hz) ocurre lo inverso, es decir, hay potenciación post tetánica.
Los síntomas neurológicos pueden preceder la detección del tumor por uno o dos años. En general cuando este síndrome aparece en hombres mayores de 40 años, debe pensarse que es paraneoplásico. El tumor más frecuentemente asociado es el cáncer pulmonar, pero también se ha asociado a carcinoma rectal, mamario, renal, gástrico, cutáneo, timoma y leucemia.
Morfológicamente hay atrofia de axones a nivel de placa motora con hipertrofia de la membrana post sináptica. Característicamente hay pérdida y desorganización de los canales de calcio voltaje-dependientes en la terminal nerviosa, lo que determina la falla en la liberación de acetilcolina al impedirse el flujo de calcio. Se ha demostrado que existen auto-anticuerpos que se unen a estos canales y que reconocen a antígenos similares en los tumores que se asocian al síndrome.
El tratamiento más efectivo es con 3-4 diaminopiridina y en algunos casos también es útil el uso de corticoides y plasmaférisis. El tratamiento del cáncer generalmente mejora el déficit neurológico.

9- DERMATOMIOSITIS-POLIMIOSITIS.

Aproximadamente el 10% de los pacientes con estas miopatías constituyen síndrome paraneoplásicos. La asociación con cáncer es más notoria en pacientes mayores de 40 años y con dermatomiositis. En 60 a 80% de los casos el déficit neurológico precede al diagnóstico del tumor. Las neoplasias más frecuentes son cáncer de mama, ovario y útero en mujeres y cáncer pulmonar y gástrico en hombres.
Clínicamente es similar al cuadro no paraneoplásico, es decir, hay paresia proximal, alteraciones cutáneas en dermatomiositis, CPK aumentada en suero y alteraciones electromiográficas características (potenciales miopáticos) como también de la biopsia muscular (inflamación y necrosis de fibras musculares).
Los mecanismos para determinar este síndrome paraneoplásico aún no han sido establecidos. No hay relación entre la evolución del tumor y de la enfermedad.En algunos pacientes al tratar el cáncer mejora la miopatía pero también hay otros que tienen mejoría espontánea. La respuesta a corticoides es similar a la de los no paraneoplásicos. La mayoría de los pacientes mueren por complicaciones del tumor.

10.- MIASTENIA GRAVIS.

Un 10% de los pacientes miasténicos son portadores de una timoma y 90% de ellos presentan un anticuerpo detectable en suero que es dirigido contra el receptor de acetilcolina post sináptica a nivel de la placa motora. Como consecuencia hay disminución del número de receptores necróticos a ese nivel.
Clínicamente se manifiesta como déficit motor fluctuante por falla intermitente de la transmisión neuromuscular. La electromiografía revela respuesta motora que disminuye a baja frecuencia de estimulación nerviosa,
La evolución es independiente de la remoción del tumor, incluso pudiendo progresar. El cuadro clínico en general es más difícil de controlar en los pacientes con timoma que en aquellos que no lo presentan.

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